Comprendre les cancers du sang récidivants et réfractaires : options et stratégies de traitement

Les cancers du sang, également appelés hémopathies malignes, constituent un problème de santé mondial majeur. Environ 1.34 million de nouveaux cas ont été diagnostiqués dans le monde en 2019, soit environ 6 % de tous les cas de cancer. Ces cancers comprennent le myélome multiple, la leucémie et le lymphome, qui affectent le sang, la moelle osseuse et le système lymphatique. Si de nombreux patients obtiennent une rémission grâce aux traitements initiaux, une proportion importante d'entre eux connaissent une rechute ou développent une maladie réfractaire, ce qui signifie que leur cancer réapparaît ou ne répond plus aux traitements standards.

Les cancers du sang récidivants et réfractaires représentent un défi majeur en oncologie, nécessitant des stratégies thérapeutiques spécialisées. Face à ce défi, des thérapies de pointe, notamment les schémas thérapeutiques combinés, les médicaments ciblés, l'immunothérapie et la thérapie cellulaire CAR-T, révolutionnent les résultats pour des patients qui disposaient auparavant de peu d'options.

Ce blog explore la complexité du traitement du cancer du sang, les raisons pour lesquelles ces cancers récidivent, y compris les thérapies combinées destinées à surmonter la résistance au traitement et les dernières avancées qui offrent un nouvel espoir aux patients confrontés à une maladie récidivante ou réfractaire.

Que sont les cancers du sang récidivants et réfractaires ?

Cancers du sang récidivants:Le cancer du sang qui réapparaît après une période de rémission est appelé récidive. leucémieLe terme « rémission » décrit l'absence de cellules cancéreuses après traitement. Une rechute peut résulter de la persistance et de la multiplication de cellules malignes.

Cancers du sang réfractairesLes tumeurs malignes du sang dites réfractaires surviennent lorsque la maladie progresse malgré le traitement ou ne réagit pas aux traitements habituels. Dans certains cas, les cellules cancéreuses présentent des signes de résistance aux thérapies ciblées, à l'immunothérapie ou à la chimiothérapie traditionnelle.

Les hémopathies malignes récidivantes et réfractaires nécessitent des modifications agressives du traitement et des stratégies thérapeutiques personnalisées pour améliorer les résultats des patients.

Pourquoi les tumeurs malignes du sang récidivent-elles ou deviennent-elles réfractaires ?

Les hémopathies malignes peuvent récidiver ou devenir réfractaires pour diverses raisons biologiques, notamment des mutations génétiques, des modifications du microenvironnement tumoral et la pression thérapeutique. Voici les principales raisons :

1. Mutations génétiques

Au fil du temps, les cellules cancéreuses développent des mutations génétiques qui rendent les tumeurs résistantes aux traitements. Comme dans leucémie myéloïde aiguë (LAM), des mutations dans FLT3, TP53 ou NRAS peuvent se développer après le traitement initial, rendant la maladie plus difficile à contrôler.

2. Mécanismes de résistance aux médicaments

Certaines cellules cancéreuses développent une résistance à la chimiothérapie en utilisant de minuscules pompes à leur surface pour expulser le médicament avant qu'il ne puisse agir. Ces pompes, comme la glycoprotéine P (MDR1), la BCRP et la MRP1, agissent comme des « rebondisseurs », expulsant le médicament de la cellule et réduisant l'efficacité du traitement. Ainsi, les cellules cancéreuses survivent et continuent de se développer malgré les médicaments.

3. Protection du microenvironnement tumoral

La moelle osseuse agit comme un refuge pour les cellules cancéreuses. Les cellules de soutien de la moelle osseuse envoient des signaux de survie (comme l'IL-6 dans le myélome multiple) qui aident les cellules cancéreuses à se protéger de la chimiothérapie. Certaines cellules cancéreuses entrent même en sommeil, ce qui les rend plus difficiles à éliminer. Plus tard, elles peuvent se « réveiller » et provoquer une récidive du cancer.

4. Maladie résiduelle minimale (MRM) et cellules dormantes

Même lorsqu'un patient semble en rémission, de petites quantités de cellules cancéreuses indétectables (MRD-positives) peuvent subsister dans l'organisme. Ces cellules peuvent ensuite se développer à nouveau et provoquer une rechute.

5. Évasion du système immunitaire

Les cancers du sang peuvent tromper le système immunitaire pour éviter d'être attaqués. Certaines cellules cancéreuses augmentent l'expression de PD-L1, ce qui agit comme un « signal stop » empêchant les cellules immunitaires (lymphocytes T) de les attaquer.

6. Exposition sous-optimale aux médicaments

Certaines cellules cancéreuses se cachent dans des zones protégées comme le cerveau ou la moelle épinière, où la chimiothérapie ne peut pas les atteindre efficacement (par exemple, dans le cas de la leucémie). De plus, si l'organisme dégrade ou élimine le médicament trop rapidement, celui-ci peut ne pas être suffisamment puissant pour tuer toutes les cellules cancéreuses, permettant ainsi aux cellules résistantes de survivre et de se développer.

Les cancers du sang récidivent ou deviennent réfractaires en raison de modifications génétiques, de résistance aux médicaments et d'évasion immunitaire. Les thérapies ciblées et les traitements avancés sont essentiels pour surmonter ces défis.

Naviguer parmi les options de traitement pour les cancers du sang récidivants et réfractaires

Une stratégie thérapeutique spécialisée est nécessaire en cas de récidive (rechute) ou de résistance du cancer du sang, c'est-à-dire lorsqu'il ne répond plus au traitement. Des facteurs tels que le type de cancer, la durée de la rémission, les traitements antérieurs et l'état de santé général influencent le choix du traitement. Afin de contrôler la maladie à long terme, l'objectif est d'obtenir une seconde rémission et, si possible, de recourir à des traitements plus agressifs comme la greffe de cellules souches. 

Les principales thérapies pour les tumeurs malignes du sang récidivantes ou réfractaires sont énumérées ci-dessous :

1. Chimiothérapie

La chimiothérapie reste une option thérapeutique clé pour les cancers du sang récidivants ou réfractaires, même en cas d'échec du traitement initial. Afin de surmonter la résistance, de nombreux médicaments ou associations de chimiothérapie peuvent encore s'avérer utiles.   

Ces médicaments tuent les cellules cancéreuses à prolifération rapide, soit en détruisant leur ADN, soit en interférant avec leur capacité à se diviser. Pour vaincre les cellules cancéreuses résistantes, les oncologues choisissent souvent de nouvelles associations médicamenteuses. 

Les schémas courants de chimiothérapie de sauvetage comprennent :

• R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatine et étoposide) ou R-DHAP (rituximab, dexaméthasone, cytarabine et cisplatine) pour le lymphome 
• FLAG-IDA (Fludarabine, Cytarabine, G-CSF et Idarubicine) pour la leucémie
• KRd (carfilzomib, lénalidomide et dexaméthasone) pour le myélome multiple. 

L’objectif de ces traitements est d’obtenir une seconde rémission et éventuellement de préparer les patients à des procédures plus curatives comme la transplantation de cellules souches. 

2. Thérapie ciblée

Les thérapies ciblées sont plus précises et moins nocives que la chimiothérapie, car elles ciblent des variations ou des voies génétiques particulières qui contribuent à la croissance du cancer. 

• L'imatinib et le dasatinib sont des exemples d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) qui bloquent les protéines anormales dans la leucémie myéloïde chronique et la leucémie lymphoblastique aiguë.
• Le vénétoclax et les inhibiteurs de BCL-2 accélèrent la mort des cellules cancéreuses dans la LAM et la LLC.
• Les inhibiteurs de protéase (carfilzomib, boratezamib) interfèrent avec la dégradation des protéines dans le myélome multiple, ce qui entraîne la mort des cellules cancéreuses.

Ces traitements diminuent les effets négatifs et augmentent la précision du traitement.

3. Immunothérapie

L'immunothérapie est un traitement anticancéreux avancé qui améliore la capacité du système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules malignes. Elle renforce les défenses naturelles de l'organisme, ce qui en fait un traitement efficace contre les cancers du sang récidivants ou réfractaires.

Types d'immunothérapie :

• Inhibiteurs de points de contrôle : Les protéines de point de contrôle comme PD-L1 et CTLA-4 permettent aux cellules cancéreuses de se cacher du système immunitaire en inhibant les réponses immunologiques. En inhibant ces protéines, les inhibiteurs de point de contrôle améliorent la capacité du système immunitaire à identifier et à éliminer les cellules cancéreuses.
• Thérapie CAR T-cell : Ce traitement consiste à prélever les lymphocytes T du patient – ​​une sorte de cellule immunitaire – et à les modifier génétiquement en laboratoire afin d'identifier des marqueurs cancéreux spécifiques. Ces cellules sont ensuite réinjectées au patient. Ces cellules CAR-T aident à identifier et à éliminer les cellules cancéreuses. Chez les patients atteints de tumeurs malignes du sang ayant rechuté après plusieurs traitements, la thérapie par cellules CAR-T a montré des résultats impressionnants.

L'immunothérapie renforce le système immunitaire pour lutter contre les cancers du sang récidivants ou réfractaires. Parmi les approches clés, on trouve les inhibiteurs de points de contrôle, qui débloquent les réponses immunitaires, et la thérapie par cellules CAR-T, qui modifie génétiquement les lymphocytes T pour cibler efficacement les cellules cancéreuses.

4. Anticorps bispécifiques

Ces anticorps sont spécifiquement développés pour se lier simultanément aux cellules immunitaires (lymphocytes T) et aux cellules cancéreuses. Cet effet de « double liaison » permet au système immunitaire de reconnaître et d'attaquer le cancer plus efficacement, même lorsqu'il peine à le faire naturellement. L'immunothérapie offre des réponses durables, notamment en cas de récidive de cancer, certains patients obtenant des rémissions durables pendant des années.

5. Greffe de cellules souches (GCS)

La greffe de cellules souches (GCS), parfois appelée greffe de moelle osseuse, remplace la moelle osseuse endommagée par cellules souches saines. 

Il existe deux types principaux : 

• Greffe de cellules souches autologues : dans ce cas, les propres cellules souches du patient sont extraites avant la chimiothérapie à haute dose.
• Greffe de cellules souches allogéniques : dans ce cas, le patient reçoit des cellules souches saines d’un donneur au lieu d’utiliser les siennes.

6. Thérapie combinée pour le lymphome réfractaire

La thérapie combinée pour le lymphome réfractaire fait référence à l'utilisation de plusieurs traitements, tels que de la chimiothérapie aux radiothérapies, immunothérapie, thérapie ciblée ou thérapie cellulaire, pour améliorer les résultats chez les patients dont le lymphome ne répond pas aux traitements standards.

 

Thérapies émergentes pour les cancers du sang récidivants et réfractaires

Les thérapies avancées pour les hémopathies malignes récurrentes devraient se concentrer sur les éléments suivants :

• Utiliser l’édition génétique (traitements basés sur CRISPR) pour cibler précisément les cellules cancéreuses.
• Traitements CAR-T et NK-cell de nouvelle génération pour augmenter l’efficacité et réduire les effets négatifs.
• Les techniques de médecine personnalisée utilisent les génomes et l’intelligence artificielle pour personnaliser les soins pour chaque patient.

L’avenir du traitement des leucémies/lymphomes résistants au traitement dépend d’une stratégie multidisciplinaire combinant des thérapies ciblées de nouvelle génération, l’immunothérapie et la médecine de précision.

Progresser vers de meilleurs résultats

La prise en charge des cancers du sang récidivants et réfractaires nécessite des stratégies thérapeutiques innovantes, adaptées aux caractéristiques spécifiques de chaque patient. Des traitements de rattrapage pour les cancers du sang aux nouveaux traitements ciblés pour les leucémies récidivantes, l'évolution des thérapies offre de l'espoir aux patients confrontés à une résistance aux traitements.

Des avancées dans la thérapie combinée pour le lymphome réfractaire,  Thérapie CAR-T, et l’immunothérapie continuent de remodeler les résultats de survie, soulignant la nécessité de recherches continues et de progrès cliniques dans les hémopathies malignes.