فهم سرطانات الدم المتكررة والمقاوم للعلاج: خيارات واستراتيجيات العلاج

تُعدّ سرطانات الدم، المعروفة أيضًا بالأورام الخبيثة الدموية، مصدر قلق صحي عالمي كبير، حيث شُخّصت حوالي 1.34 مليون حالة جديدة حول العالم عام 2019، وهو ما يُمثّل حوالي 6% من إجمالي حالات السرطان. تشمل هذه السرطانات الورم النقوي المتعدد، وسرطان الدم، والورم اللمفاوي، والتي تُصيب الدم ونخاع العظم والجهاز اللمفاوي. في حين أن العديد من المرضى يُشفون بالعلاجات الأولية، إلا أن نسبة كبيرة منهم تُعاني من الانتكاس أو تُصاب بمرض مُقاوم، أي أن السرطان يعود أو لم يعد يستجيب للعلاجات التقليدية.

تُشكّل سرطانات الدم المُعاودة والمُقاومة للعلاج تحديًا كبيرًا في علم الأورام، وتتطلب استراتيجيات علاجية مُتخصصة. واستجابةً لذلك، تُحدث العلاجات المتطورة - بما في ذلك الأنظمة العلاجية المُركّبة، والأدوية المُوجّهة، والعلاج المناعي، وعلاج الخلايا التائية المُستقبِلة للخلايا الخيمرية - ثورةً في النتائج العلاجية للمرضى الذين كانت خياراتهم العلاجية محدودة في السابق.

يستكشف هذا المدوّن مدى تعقيد علاج سرطان الدم، وأسباب انتكاس هذه السرطانات، بما في ذلك العلاجات المركبة التي تهدف إلى التغلب على مقاومة العلاج، وأحدث الاكتشافات التي تقدم أملاً متجدداً للمرضى الذين يواجهون المرض المتكرر أو المقاوم للعلاج.

ما هي سرطانات الدم المتكررة والمقاومه للعلاج؟

سرطانات الدم المتكررة:يُعرف سرطان الدم الذي يتكرر بعد فترة من الهدوء باسم الانتكاس. سرطان الدميصف مصطلح "الشفاء" غياب الخلايا السرطانية بعد العلاج. قد تحدث الانتكاسات نتيجة بقاء أي خلايا خبيثة وتكاثرها.

سرطانات الدم المقاومة للعلاجتحدث أورام الدم الخبيثة المُصنَّفة على أنها مُقاومة للعلاج عندما يتطور المرض رغم العلاج أو لا يستجيب للعلاجات الشائعة. في بعض الحالات، تُظهر الخلايا السرطانية علامات مقاومة للعلاج المُوجَّه، أو العلاج المناعي، أو العلاج الكيميائي التقليدي.

تتطلب الأورام الخبيثة الدموية المتكررة والمقاومّة تعديلات علاجية عدوانية واستراتيجيات علاجية شخصية لتحسين نتائج المرضى.

لماذا تتكرر أورام الدم الخبيثة أو تصبح مقاومة للعلاج؟

يمكن أن تتكرر أورام الدم الخبيثة أو تصبح مقاومة للعلاج لأسباب بيولوجية مختلفة. تشمل هذه الأسباب الطفرات الجينية، والتغيرات في البيئة المحيطة بالورم، والضغط العلاجي. فيما يلي الأسباب الرئيسية:

1. الطفرات الجينية

بمرور الوقت، تُطوّر الخلايا السرطانية طفرات جينية تُسبّب مقاومة الأورام للعلاج. كما هو الحال في ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، قد تتطور الطفرات في FLT3، أو TP53، أو NRAS بعد العلاج الأولي، مما يجعل السيطرة على المرض أكثر صعوبة.

2. آليات مقاومة الأدوية

تُطوّر بعض خلايا السرطان مقاومةً للعلاج الكيميائي باستخدام مضخات صغيرة على سطحها لدفع الدواء خارجها قبل أن يُفعّل مفعوله. تعمل هذه المضخات، مثل بروتين P-glycoprotein (MDR1) وBCRP وMRP1، كـ"مُدافعات"، فتطرد الدواء من الخلية وتُقلّل من فعالية العلاج. وهكذا، تبقى خلايا السرطان على قيد الحياة وتستمر في النمو رغم الأدوية.

3. حماية البيئة المحيطة بالورم

يعمل نخاع العظم كمأوى آمن للخلايا السرطانية. ترسل الخلايا الداعمة في نخاع العظم إشارات بقاء (مثل IL-6 في الورم النقوي المتعدد) تساعد الخلايا السرطانية على الاختباء من العلاج الكيميائي. حتى أن بعض الخلايا السرطانية تدخل في حالة سكون، مما يُصعّب القضاء عليها. لاحقًا، قد تستيقظ وتُسبب عودة السرطان.

4. الحد الأدنى من الأمراض المتبقية (MRD) والخلايا الخاملة

حتى عندما يبدو المريض في حالة هدوء، قد تبقى أعداد صغيرة من خلايا السرطان غير القابلة للكشف (موجبة لـ MRD) في الجسم. قد تنمو هذه الخلايا لاحقًا مسببةً انتكاسة.

5. التهرب من الجهاز المناعي

يمكن لسرطانات الدم أن تخدع الجهاز المناعي لتجنب مهاجمتها. تزيد بعض الخلايا السرطانية من إنتاج PD-L1، الذي يعمل بمثابة "إشارة توقف" تمنع الخلايا المناعية (الخلايا التائية) من مهاجمتها.

6. التعرض غير الأمثل للمخدرات

تختبئ بعض خلايا السرطان في مناطق محمية كالدماغ أو النخاع الشوكي، حيث لا يصل إليها العلاج الكيميائي جيدًا (كما في حالة سرطان الدم). كذلك، إذا تحلل الجسم الدواء أو تخلص منه بسرعة كبيرة، فقد لا يكون الدواء قويًا بما يكفي لقتل جميع خلايا السرطان، مما يسمح للخلايا المقاومة بالبقاء والنمو.

تعود سرطانات الدم للظهور أو تصبح مقاومة للعلاج بسبب التغيرات الجينية، ومقاومة الأدوية، وضعف المناعة. العلاجات الموجهة والعلاجات المتقدمة أساسية للتغلب على هذه التحديات.

التنقل بين خيارات العلاج لسرطانات الدم المتكررة والمقاوم للعلاج

يتطلب الأمر استراتيجية علاجية متخصصة عند معاودة سرطان الدم (الانتكاس) أو عند استفحال مقاومته للعلاج، أي عدم استجابته له. وتؤثر عوامل مثل نوع السرطان، ومدة التعافي، والعلاجات السابقة، والصحة العامة على اختيار العلاج. وللسيطرة على المرض على المدى الطويل، يتمثل الهدف في تحقيق تعافي ثانٍ، والمضي قدمًا، إن أمكن، في علاجات أكثر فعالية مثل زراعة الخلايا الجذعية. 

العلاجات الرئيسية لأورام الدم المتكررة أو المقاومة للعلاج مدرجة أدناه:

1. العلاج الكيميائي

يظل العلاج الكيميائي خيارًا علاجيًا رئيسيًا لسرطانات الدم المتكررة أو المقاومة للعلاج، حتى لو لم ينجح العلاج الأولي. وللتغلب على المقاومة، قد تكون العديد من أدوية العلاج الكيميائي أو تركيباته مفيدة.   

تقضي هذه الأدوية على الخلايا السرطانية سريعة الانتشار، إما عن طريق تدمير حمضها النووي أو إعاقة قدرتها على الانقسام. ولهزيمة الخلايا السرطانية المقاومة، غالبًا ما يختار أطباء الأورام تركيبات دوائية جديدة. 

تشمل أنظمة العلاج الكيميائي الإنقاذي الشائعة ما يلي:

• R-ICE (ريتوكسيماب، إيفوسفاميد، كاربوبلاتين، وإيتوبوسيد) أو R-DHAP (ريتوكسيماب، ديكساميثازون، سيتارابين، وسيسبلاتين) لعلاج الليمفوما 
• FLAG-IDA (فلودارابين، سيتارابين، G-CSF، وإيداروبيسين) لعلاج سرطان الدم
• KRd (كارفيلزوميب، ليناليدوميد، وديكساميثازون) لعلاج الورم النقوي المتعدد. 

الهدف من هذه العلاجات هو تحقيق شفاء ثانٍ وربما إعداد المرضى لإجراءات أكثر علاجية مثل زراعة الخلايا الجذعية. 

2. العلاج الموجه

العلاجات المستهدفة أكثر دقة وأقل ضررا من العلاج الكيميائي لأنها تستهدف الاختلافات أو المسارات الجينية المحددة التي تساهم في نمو السرطان. 

• يعد إيماتينيب وداساتينيب من الأمثلة على مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) التي تعمل على منع البروتينات غير الطبيعية في سرطان الدم النخاعي المزمن وسرطان الدم الليمفاوي الحاد.
• تعمل مثبطات Venetoclax وBCL-2 على تسريع موت الخلايا السرطانية في حالات سرطان الدم النخاعي الحاد وسرطان الدم الليمفاوي المزمن.
• تتداخل مثبطات البروتيناز (كارفيلزوميب، بوراتيزاميب) مع تحلل البروتينات في الورم النقوي المتعدد، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية.

تعمل هذه العلاجات على تقليل التأثيرات السلبية وزيادة دقة العلاج.

3. العلاج بالخلايا الجذعية

العلاج المناعي علاج متقدم للسرطان، يُحسّن قدرة الجهاز المناعي على التعرف على الخلايا الخبيثة وتدميرها. يُعزز هذا العلاج دفاعات الجسم الطبيعية، مما يجعله علاجًا فعالًا لسرطانات الدم التي عادت أو لم تستجيب للعلاج.

أنواع العلاج المناعي:

• مثبطات نقاط التفتيش: تُمكّن بروتينات نقاط التفتيش، مثل PD-L1 وCTLA-4، الخلايا السرطانية من "الاختباء" من الجهاز المناعي عن طريق تثبيط الاستجابات المناعية. ومن خلال تثبيط هذه البروتينات، تُحسّن مثبطات نقاط التفتيش قدرة الجهاز المناعي على تحديد الخلايا السرطانية والقضاء عليها.
• العلاج بالخلايا التائية CAR: يتضمن هذا العلاج جمع الخلايا التائية (T cells) من المريض، وهي نوع من الخلايا المناعية، وتعديلها وراثيًا في المختبر لتحديد علامات سرطانية محددة. ثم تُعاد هذه الخلايا إلى المريض. تساعد هذه الخلايا في تحديد الخلايا السرطانية والقضاء عليها. وقد أظهر علاج الخلايا التائية CAR-T cells نتائج مبهرة للمرضى الذين يعانون من أورام دموية خبيثة انتكست بعد عدة علاجات.

يُعزز العلاج المناعي جهاز المناعة لمكافحة سرطانات الدم المتكررة أو المقاومة للعلاج. تشمل الأساليب الرئيسية مثبطات نقاط التفتيش، التي تُفعّل الاستجابات المناعية، وعلاج الخلايا التائية CAR T، الذي يُعدّل الخلايا التائية وراثيًا لاستهداف الخلايا السرطانية بفعالية.

4. الأجسام المضادة ثنائية التخصص

صُممت هذه الأجسام المضادة خصيصًا للارتباط بالخلايا المناعية (الخلايا التائية) والخلايا السرطانية في آنٍ واحد. يساعد هذا "الارتباط المزدوج" الجهاز المناعي على التعرف على السرطان ومهاجمته بكفاءة أكبر، حتى عندما يجد صعوبة في القيام بذلك بشكل طبيعي. يوفر العلاج المناعي استجابات طويلة الأمد، خاصةً في حالات الانتكاس، حيث يحقق بعض المرضى شفاءً دائمًا لسنوات.

5. زراعة الخلايا الجذعية (SCT)

عملية زرع الخلايا الجذعية (SCT)، والتي يشار إليها أحيانًا بزراعة نخاع العظم، تحل محل نخاع العظم التالف الخلايا الجذعية السليمة. 

هناك نوعان رئيسيان: 

• زراعة الخلايا الجذعية الذاتية: في هذه الطريقة يتم استخراج الخلايا الجذعية من المريض نفسه قبل العلاج الكيميائي بجرعات عالية.
• زراعة الخلايا الجذعية الخيفية: في هذه الطريقة يتلقى المريض خلايا جذعية صحية من متبرع بدلاً من استخدام خلاياه الخاصة.

6. العلاج المركب لسرطان الغدد الليمفاوية المقاوم

يشير العلاج المركب للورم الليمفاوي المقاوم إلى استخدام علاجات متعددة - مثل من العلاج الكيميائي إلى العلاج الإشعاعي، العلاج المناعي، أو العلاج المستهدف، أو العلاج الخلوي - لتحسين النتائج لدى المرضى الذين لا يستجيب سرطان الغدد الليمفاوية لديهم للعلاجات القياسية.

 

العلاجات الناشئة لسرطانات الدم المتكررة والمقاوم للعلاج

ومن المتوقع أن تركز العلاجات المتقدمة للأورام الخبيثة الدموية المتكررة على ما يلي:

• استخدام تحرير الجينات (العلاجات القائمة على CRISPR) لاستهداف الخلايا السرطانية بدقة.
• علاجات CAR-T و NK للجيل القادم لزيادة الفعالية وتقليل الآثار السلبية.
• تستخدم تقنيات الطب الشخصي الجينومات والذكاء الاصطناعي لتخصيص الرعاية لكل مريض.

يعتمد مستقبل علاج سرطان الدم/الليمفوما المقاوم للعلاج على استراتيجية متعددة التخصصات تجمع بين العلاجات المستهدفة من الجيل التالي والعلاج المناعي والطب الدقيق.

التقدم نحو نتائج أفضل

يتطلب علاج سرطانات الدم المتكررة والمستعصية استراتيجيات علاجية مبتكرة مصممة خصيصًا لخصائص كل مريض. بدءًا من العلاج الإنقاذي لسرطانات الدم وصولًا إلى العلاجات الموجهة الجديدة لسرطان الدم المتكرر، يُقدم التطور المتسارع في العلاجات أملًا للمرضى الذين يواجهون مقاومة للعلاج.

إنجازات في العلاج المركب لسرطان الغدد الليمفاوية المقاوم،  العلاج CAR-Tوتستمر العلاجات المناعية والعلاجات التقليدية في إعادة تشكيل نتائج البقاء على قيد الحياة، مما يؤكد على الحاجة إلى الأبحاث المستمرة والتقدم السريري في الأورام الخبيثة في الدم.